Bitkisel İlaçlarda Kalite Sorunları

Dr.Kimyager Hasan ÖZ

hasanmail@hotmail.com

Özet

Son yıllarda bitkisel tıbba karşı ilgi hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde belirgin bir şekilde artmıştır. Bunun sonucu olarak bitkisel ilaçların kalite ve güvenlik sorunu sağlık otoriteleri ve halk için önemli bir konu haline gelmiştir.
Halk tarafından ‘doğal’ kabul edilen bu ürünlerin güvenli olduğu inancı büyük bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bitkisel ilaçlarla ilgili sorunları yasal, içerik ve ambalaj/pazarlama sorunları olarak üç kategoride incelememiz mümkündür. Bu ürünlerdeki en büyük sorun gıda takviyesi ve bitkisel ilaçlar arasındaki ayrımın net olmayışıdır. Ayrıca ürünün içerdiği etken maddenin stabilitesi ve istenmeyen içeriklerin kullanılması diğer bir sorundur. Bu ürünlerin ambalaj bilgileri ile pazarlanması konusunda da sorunlar mevcuttur.

Giriş

Son yıllarda dünyada bitkisel ürünlerin kullanımında büyük bir eğilim ve artış olmuştur.  Alternatif tıp ya da tamamlayıcı tıp olarak adlandırılan bu uygulamalar bitkisel tıbbi ürünler pazarının oluşmasını sağlamıştır. 2015 yılına kadar global bitkisel ilaç pazarının 93 milyar dolar, 2017 yılına kadar 107 milyar dolara ulaşması beklenmektedir^{[1, 2]}.  Bitkisel ürünler daha çok kilo kontrolü, kardiyovasküler sağlık, hastalıkları önleme ve genel sağlık durumunu koruma, kemik ve eklem sağlığı, immün sistemi korumak ve güçlendirmek, ruh sağlığı, osteoporoz, sindirim sistemi, göz sağlığı ve diyabet gibi sağlık sorunlarında tercih edilmektedir^[3] .

Bitkisel ürünlerin ‘doğal’ ve ‘güvenli’ olarak algılanması, bitkisel ilaç pazarının büyümesine katkıda bulunmasına rağmen toplum sağlığını tehlikeye atacak önemli sorunlara neden olabilmektedir. Bu sorunların başında bu ürünlerin ciddi bilimsel araştırmalardan geçtiği ve gerekli resmi makamlarca incelenerek; onaylandığı görüşü gelmektedir. Oysa ülkemizde bitkisel ilaçların bir kısmı ‘gıda takviyesi’ adı altında Gıda Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı’ndan üretim ve satış izini alınarak piyasaya sunulmaktadır. Geleneksel tıbbi bitkisel ilaçlar da Sağlık Bakanlığı’nın denetimindedir. Fakat bu iki ürün grubu arasındaki fark net olmadığı için uygulama birliği sağlanamamıştır. Özellikle ‘gıda takviyesi’ adı altında satışa sunulan ürünlerde güvenlik, etkililik ve kalite sorunları yaşanabilmektedir. Gıda takviyesi olarak sunulan ürünlerin izni beyana göre verilmekte, herhangi bir analiz istenmemektedir. Bu durum ürünlerde etiket bilgileri dışında içeriğin ürün içerisine katılmasına neden olabilmektedir. Yapılan kontrollerde bazı gıda takviyesi ürünlerde ilaç etken maddesine rastlanmıştır^[4].

Bitkisel İlaçlarda Kalite Sorunları ve Nedenleri

Bütün ya da bileşenler olarak bitkiler (yaprak, kök, gövde, vb) ve tek ya da birden fazla bitkiden üretilen maddeler bitkisel ürün olarak isimlendirilir. Hastalıkların tedavisi veya hastalıklardan korunmak amacıyla hazırlanmış, bitkisel drogları veya karışımlarını olduğu gibi veya bitkisel karışımları halinde etkili kısım olarak taşıyan bitmiş, etiketlenmiş ürünler veya müstahzarlara bitkisel ilaç denilmektedir^[5]. Bir ürünün tıbbi amaçlarla kullanılabilmesi için kalite, etkinlik ve güvenlik unsurlarını bünyesinde taşıması gerekmektedir. Bitkisel kaynaktan hazırlanan bir ürünün farmakoterapide kullanılabilmesi için mutlaka etkin ve standardize edilmiş bir ekstreden hazırlanmış, ürün stabilitesinin belirlenmiş, farmakolojik ve klinik bulgularının yanında toksikolojik verilerin de saptanmış olması gerekmektedir^[6].

Bitkisel ilaçlardaki kalite sorunları yasal sorunlar, içerikle ilgili sorunlar, ambalaj ve pazarlama ile ilgili sorunlar olmak üzere üç ana kategoride incelememiz mümkündür. Yasal sorunların bir ölçüde giderilmesi için Gıda Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı yönetmelik taslağı hazırlamıştır.

Sorun Kategorisi	Sorun
Yasal Sorunlar	Gıda Takviyesi ile Tıbbi Bitkisel İlaç Arasındaki Ayrımın Net Olmayışı
	Ürün içerik ve Etkinliklerinin Bilimsel Olarak Kanıtlanmış Olmaması
	Gıda Takviyeleri İçin Kolaylıkla Ruhsat Alınabilmesi
	İthal Ürünlerdeki Denetim Eksiklikleri
	Etkinlik ve Güvenlik Testlerinin Yapılmadan Piyasaya Sunulması
İçerikle İlgili Sorunlar	Etken Madde Miktarının Sabit Olmayışı
	İstenmeyen Hammadde Kullanılması
	Üretimden ve Hammaddeden Kaynaklı Kirlenme
	Standardize Edilmiş Farmasötik Formlar Halinde Sunulmama
	Karışım Halinde Elde Edilen Ürünlerde Kimyasal Etkileşim
Ambalaj ve Pazarlama ile İlgili Sorunlar	Ambalaj ile İçeriğin Aynı Olmaması
	Ürünün sahip olmadığı bir özelliğin varmış gibi gösterilmesi (Yanıltıcı Bilgi Verme)
	Endikasyon Bilgileri Vererek Ürün Pazarlama
	Yan Etkiler ve Diğer İlaçlarla Etkileşim Konusunda Bilgi Taşımama

Tablo1: Bitkisel İlaçlardaki Kalite Sorunları^[6-9].

Bitkisel ilaçlarda kalite sorunlarının nedenleri aşağıdaki gibi özetlenebilir:

1-Bitki türleri arasındaki farklılıklar,

2-Anlık ve mevsimsel değişikliklere bağlı olarak aktif kimyasal maddelerin bitki içindeki miktarlarının değişebilmesi,

3-Çevresel faktörler (ürün kalitesinde değişiklikler),

4-Farklı tarım metotları,

5-Hasat sonrası depolama şartları,

6-Bitkisel ilaçların üretimindeki farklılıklar,

7-Toksik maddelerle ve mikrobiyolojik kontaminasyon,

8-GAP (Good Agricultral Practice) ve GMP (Good Manufacturing Practice) kurallarına uymama,

9-Hileli farmasötiklerin kullanılması,

10-Yasaklanmış hayvansal/bitkisel maddelerin karışımlara eklenmesi,

11-Kullanım süresi geçmiş preparatların piyasaya sürülmesi,

12-İlaç etkileşimleri ve diğer yan etkiler hakkında bilgi verilmemesi,

13-Yeterli bilimsel çalışma yapılmaması. Farmakokinetik, farmako dinamik özellikler, etkinlik ve güvenlikle ilgili bilgilerin kısıtlı olması^[7-9].

Bitkisel ilaç üretiminde kullanılacak bitkilerin bazı özellikleri son ürünün kalitesi açısından son derece önemlidir. Birbirine çok benzeyen türler, uzman olmayan kişiler tarafından kolaylıkla karıştırılabilmektedir. Ayrıca bir cins altında yer alan tüm türler aynı kimyasal yapıyı göstermeyebilir. Bitkilerin yetiştikleri coğrafi bölgedeki iklim durumu, yağış miktarı, toprak yapısı ve bitkilerin toplanma zamanı gibi unsurlar da kimyasal yapı üzerine etkilidir. Bunu yanında bitkisel üretim teknikleri arasındaki farklılıklar, saklama koşulları, kimyasal ve mikrobiyolojik kontaminasyon da bitkisel ilaçların kalitesini doğrudan etkilemektedir.

Bitkisel İlaçlardaki Kirleticiler ve Kalıntılar

Bitkinin yetiştirilmesi, bitkisel ürünlerin eldesi ve nihai bitkisel ilacın üretim teknikleri sırasında kimyasal, mikrobiyolojik ve toksik kaynaklardan kirlenme ile zirai ilaç ve solvent kalıntıları bitkisel ilaçlarda istenmeyen kirliğe sebep olmaktadır^[10]. Bitkisel ilaçlardaki kirleticiler ve kalıntılar tablo-2’de verilmiştir. Bu kirletici ve kalıntılar önlenmediği taktirde gıda takviyeleri ve tıbbi bitkisel ilaçlar yarardan çok zarar vermektedir. Bu nedenle üretimin her aşamasında bu kirletici ve kalıntılar belirlenerek; engellenmelidir.

Kirleticiler
Genel Sınıflandırma	Sınıf	Alt Sınıf	Spesifik Örnekler	Muhtemel Kaynaklar
Kimyasal Kirleticiler	Toksik ve Tehlikeli Maddeler	Toksik Metal ve Ametaller	Kurşun, kadmiyum, civa, krom, arsenik, nitrit	Kirli toprak ve su (Bitki ekim ve yetiştirme sırasında)
		Organik Kirleticiler	Dioksin aldrin, DDT, dieldrin, eldrin, heptaklor	Kirli hava toprak ve su (Bitki ekim ve yetiştirme sırasında)
		Radyoaktivite	Cs-134, Cs-137	Hava toprak ve su, (Bitki ekim ve yetiştirme sırasında)
		Biyolojik Toksinler	Mikotoksinler	Hasat sonrası işleme, nakliye ve depolama
			Bakteriyel Endotoksinler
Biyolojik Kirleticiler	Mikroor-ganizmalar	Bakteriler	Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella türleri, Shigella türleri, Escherichia coli	Toprak, hasat sonrası işleme, nakliye ve depolama
		Mantarlar	Maya mantarları	Hasat sonrası işleme, nakliye ve depolama
	Hayvanlar	Parazitler	Protozoa - amoebae, Helmintler – nematod	Toprak, dışkı (organik tarımda gübre kullanımı)
		Böcekler	Hamam böceği ve parçaları	Hasat sonrası işleme, nakliye ve depolama
		Diğerleri	Fare dışkısı, solucanlar
Solventler		Organik Solventler	Aseton, metanol, etanol, bütanol	Toprak ve su (Bitki ekim ve yetiştirme sırasında)
Kalıntılar
Zirai İlaç Kalıntıları	Pestisitler	İnsektisitler	Karbamatlar, Klorlu hidrokarbonlar, Organofosforlar	Hava toprak ve su, (Bitki ekim ve yetiştirme sırasında)
		Herbisitler	2,4-D ve  2,4,5-T
		Fungusitler	Ditiyokarbamat
	Dezenfek-tanlar	Kimyasal Ajanlar	Etilen oksit, fosfin, metil bromür, sülfür dioksit	Hasat sonrası işleme sırasında
	Hastalık Kontrol Ajanları	Antiviral Ajanlar	Thiamethoxam	Yetiştirme sırasında
Solvent Kalıntısı		Organik Solventler	Aseton, metanol, etanol, bütanol	Üretim süreci

Tablo-2 :Bitkisel İlaçlardaki Temel Kirletici ve Kalıntıların Sınıflandırılması^[11].

Bitkisel İlaçlarda Kalite Kontrolü Süreci

Bitkisel ilaçlarda kalite sorunlarının önüne geçebilmek için bitkinin yetiştirilmesi basamağından başlayarak, son tüketiciye ulaşıncaya kadar kalite kontrol testlerinin yapılarak; üretime yön verilmesi gerekmektedir. Gerek bitkisel üretim gerekse ilaç veya gıda takviyesi üretim prosesinden kaynaklı tablo-1’de verilen kirleticilerin üretimin ilgili basamaklarında analiz edilmesi ve giderilmesi gerekmektedir. Kontrol edilmesi gereken parametreler; mikroskobik analiz, yabancı madde kontrolü, pestisit ve ağır metaller, kül tayini, mikrobiyal ve radyoaktif kirlilik şeklinde sıralanabilir^[12]. Tıbbi amaçlı bitkilerin son tüketiciye ulaşıncaya kadar geçirdiği üretim basamakları düşünüldüğünde kontrol edilmesi gereken kalite testleri şekil-1’de verilmiştir. Hasat edilen tıbbi bitki’de öncelikle yabancı madde kontrolü ve mikroskobik kontrolün yapılması gerekmektedir. Bu aşamadan sonra bitkisel üretimden kaynaklı ağır metal ve pestisit kalıntılarının kontrol edilmesi gerekmektedir. Radyoaktif kirlenmeler genellikle radyoaktif kazalardan veya sızıntılardan kaynaklanacağı için bu analizlerin riskli bölgelerden kalite kontrol prosesine eklenmesi gerekmektedir. Ayrıca biyolojik toksite ve mikrobiyolojik testleri yapılmalıdır. Hasat sonrası bu analizlerin yapılması ve uygun olmayan ürünlerin geri çevrilmesi diğer basamaklardaki sorunların önünde geçecektir. Aynı şekilde etken madde ve ekstrekte edilebilir madde miktarının kontrol edilmesi ürün kalitesinin bilinmesi açısından hasat sonrası analiz edilecek parametrelere eklenebilir. Bitkiler işlenmeden önce genellikle uygun koşullarda depolanırlar. Fakat depolama sırasında mikrobiyolojik kirlenmeler meydana gelebilir. Bu nedenle depolardan alınan bitkiler işlenmeden önce mikrobiyolojik analizler ve aflatoksin analizinin yapılması gerekmektedir. İşlenmiş bitkilerden (parçalanmış, toz haline getirilmişi, uçucu yağı çıkarılmış vb.) bitkisel ilaç hammaddesi nihai ilaç üretiminden önce mikrobiyolojik analiz, etken madde analizi, solvent kalıntı analizi ve ağır metal analizine tabi tutulmalı, uygun şartları sağlayan hammaddelerle üretime geçilmelidir. Son ürün üretiminden sonra da mikrobiyolojik analizler ve kalite analizleri (ürün ve ambalaj) yapılmalıdır. Ürün için ruhsat alınmadan önce güvenilirlik ve etki analizleri mutlaka yapılmalıdır. Kalite analizlerine ürün müşteriye ulaşmadan önce de devam edilmeli, yasal otorite periyodik olarak bu ürünleri kontrol etmelidir.

Şekil-1:Bitkisel ilaç üretiminde kalite testleri^[11-12]

Sonuç ve Öneriler

Hastalıkların tedavisinde bitkisel ürünlerin kullanımı son yıllarda artmasına rağmen bu ürünlerin ne kadar kaliteli, etkili ve güvenli olduğu tartışmalıdır. Bu konudaki sorunların başında ülkemizde gıda takviyeleri ile bitkisel ilaçlar arasındaki ayrımın net olmayışı gelmektedir. Bir bitkiden elde edilen ürün hem gıda takviyesi hem de bitkisel ilaç formunda karşımıza çıkabilmektedir. Öncelikli olarak bu karışıklığın ortadan kaldırılmasına yönelik yasal düzenlemenin yapılması gerekmektedir. Özellikle gıda takviyeleri olarak sunulan ürünlerin denetimlerine ağırlık verilerek; kalite kontrol mekanizmalarının kurulması sağlanmalıdır.

Kaynaklar

1.    Rose S.,  http://www.prweb.com/releases/herbal_supplements/herbal_remedies_aloe_vera/prweb8058158.htm, Erişim Tarihi:15.01.2013

2.    Rose S.,  http://www.prweb.com/releases/herbal_supplements/herbal_remedies/prweb9260421.htm, Erişim Tarihi: 15.01.2013

3.    Kumari  S., Shukla  G. and Rao A.S. International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 2(1): 19-22, 2011.

4.    Gıda Tarım ve Hayvancılık Bakanlığının Basın Duyurusu, http://www.tarim.gov.tr/images/Files/DuyuruDosyalari/basin_duyur.pdf , Erişim Tarihi:15.01.2013

5.    Herbal medicines, WHO http://www.who.int/medicines/areas/traditional/definitions/en/index.html, Erişim Tarihi: 15.01.2013.

6.    Busse  W. Drug Inform J., 34, 15-23, 2000.

7.    Gürün  M.S. Ankem Dergisi, 18(2):133-136, 2004

8.    Can  C.  Türk Farmakoloji Derneği Klinik Farmakoloji Çalışma Grubu e-Bülten, 48, 2011.

9.    Ersöz T. Mised, 27-28, 11-21, 2012.

10.              Kosalec I., Cvek J. and  Tomic S. Archives of Industrial Hygiene and Toxicology, 60:485-501, 2009.

11.              WHO, Guidelines for Assessing Quality of Herbal Medicines with Reference to Contaminants and Residues, Spain, 2007.

12.              Bandaranayak W. M., Quality Control, Screening, Toxicity, and Regulation of Herbal Drugs, in Modern Phytomedicine: Turning Medicinal Plants into Drugs, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2006.